Rannsóknastofa í krabbameinsfræðum

Association of BRCA2 K3326* With Small Cell Lung Cancer and Squamous Cell Cancer of the Skin

CpG promoter methylation of the ALKBH3 alkylation repair gene in breast cancer

Signatures of mutational processes in human cancer

Familial predisposition to monoclonal gammopathies: deviations in B-cell biology

Tumour diploidy and survival in breast cancer patients with BRCA2 mutations

Þegar frumur umbreytast í illkynja krabbameinsfrumur fylgja því verulegar breytingar í efnaskiptum. Er unnt að nýta þenna mun á krabbameinsfrumum og eðlilegum frumum til meðferðar?

Við höfum rannsakað tvö efni úr íslenskum fléttum, annað er úr hreindýrakrókum, úsnínsýra (ÚS), en hitt úr fjallagrösum, prótólichesterínsýra (PS). Fléttur eru ævafornar lífverur, myndaðar úr sambýli tveggja lífvera, og framleiða mörg virk efni.
Krabbameinsfrumur hafa súrara yfirborð en eðlilegar frumur. ÚS flytur sýru og hefur þannig áhrif á orkuskipti frumna og líklegt er að sýrustig ráði miklu um upptöku og virkni sumra krabbameinslyfja.

Krabbameinsfrumur hafa mun meiri þörf fyrir fituefnaskipti en eðlilegar frumur. PS virðist verka á fitur frumunnar þótt enn sé nokkur ráðgáta hvernig.

Vísbendingar eru um að PS hafi áhrif á virkni lyfja sem notuð eru gegn sérlegu ágengu brjóstakrabbameini.
Efni á borð við ÚS og PS gætu nýst til samverkunar við hefðbundna krabbameinsmeðferð þannig að lyfin yrðu áhrifaríkari. Þá mætti hugsanlega nota minni skammta og draga þannig úr aukaverkunum sem eru oft alvarlegar og hafa veruleg áhrif á lífsgæði sjúklinga.

Helga Ögmundsdóttir skoðaði á árunum 2013-2015 hvernig ÚS getur aukið virkni krabbameinslyfja og upplýst hvernig PS virkar. ÚS er til á markaði og notað í ýmsum tilgangi (t.d. í snyrtivörum). PS er unnt að framleiða með efnasmíð.

Punktar úr fyrirlestri Jórunnar Erlu Eyfjörð, prófessors, sem fluttur var 11. júní 2013. Fyrirlestrarglærur (PDF)

BRCA = Breast Cancer það eru BRCA1 og BRCA2 gen

BRCA1 og  BRCA2 gen

• Við erum öll með tvö eintök af báðum þessum merkilegu genum - Eitt erft frá föður, annað frá móður
• Þau ákvarða prótein sem gegna mikilvægum hlutverkum – og við getum ekki verið án
• Sum okkar hafa erft eitt gallað eintak af BRCA1 eða BRCA2 og eru í aukinni áhættu á að fá brjóstakrabbamein og fleiri krabbamein 4

Brjóstakrabbamein og erfðir

Stökkbreytingar í BRCA-genum tengjast aukinni krabbameinsáhættu:
 

• BRCA1 krabbamein í brjóstum og eggjastokkum
• BRCA2 brjóstakrabbamein í konum & körlum, blöðruhálskirtils- og briskrabbamein
• Stór gen – ólíkar basaraðir
• Fjöldi BRCA stökkbreytinga greindur í heiminum sumar algengar, aðrar sjaldgæfar, margar fornar

BRCA breytingar á Íslandi

Tvær BRCA landnemabreytingar:

• BRCA1 G5193A, finnst í < 1% kvenna sem með brjóstakrabbamein á Íslandi
• BRCA2 999del5, finnst í 6-7% kvenna sem greinast hér með brjóstakrabbamein

BRCA1 genið er gert óvirkt með sviperfðabælingu, epigenetic inactivation, í amk ~10% brjóstaæxla

Hlutverk BRCA1 og BRCA2

• Bæði genin eru skilgreind sem DNA-viðgerðargen
• Afurð BRCA1 gens gegnir mörgum hlutverkum í viðgerð, stjórn DNA eftirmyndunar og frumuhrings
• Afurð BRCA2 hefur hlutverk við nákvæma viðgerð á tvíþátta DNA brotum, við DNA eftirmyndun og síðast en ekki síst, viðhald og vernd litningaenda, svokallaðra telomera

Of lítið af virku próteinI…

• Oftast er nóg að hafa eitt heilt eintak af þessumgenum – og helming af eðlilegu próteinmagni
• en við ákveðnar aðstæður, eins og td í brjóstavef getur þetta valdið vanda
• þá virðist ekki nóg af viðkomandi próteini til að gera við skemmdir eða ganga frá litningaendum
• Einnig getur vöntun á BRCA próteinum aukið líkur á annars konar skemmdum á erfðaefninu

Brjóstakrabbamein og erfðir

• Löngu áður en þessi BRCA gen voru þekkt var ljóst að brjóstakrabbamein var mun algengara í sumum fjölskyldum en öðrum
• Leitað skýringa alþjóðlega og einnig hér – Hér á landi skipti vönduð Krabbameinsskrá KÍ og starf frumkvöðla þar miklu máli

Leit að genum sem tengdust aukinni áhættu á brjóstakrabbameini

• Mary-Claire King var fyrst að staðsettja slíkt gen, BRCA1, á litningi 17 með tengslagreiningu árið 1990, eftir rannsóknir á fjölskyldum þar sem brjósta- og eggjastokkakrabbamein voru algeng – BRCA1 genið var svo einangrað og staðsett á

Leit að BRCA2

• Strax ljóst eftir að BRCA1 genið fannst að stökkbreytingar í því skýrðu aðeins hluta áhættu fjölskyldna
• Alþjóðlegri leit að brjóstakrabbamein áhættu- genum var því haldið áfram, m.a. af The Breast Cancer Linkage Consortium
• Tveir hópar birtu svo nákvæma staðsetningu BRCA2 gensins á litningi 13q13.1 um áramót 1995/1996

BRCA2

• Tókum ásamt Krabbameinsskrá virkan þátt í alþjóðlegri leit að BRCA2
•  Vorum að rannsaka brjóstakrabbamein í körlum
• Birtum niðurstöður BRCA2 tengslagreiningar í “karla” fjölskyldu í The Lancet 1995 
• Fundum í framhaldi af staðsetningu gensins 5 basa úrfellingu, BRCA2 999del5, í sýni úr karli með brjóstakrabbamein, birt í Nature Genetics 1996

BRCA2 999del5

• Sama breyting í 16 af 21 fjölskyldum
• Víðtæk athugun sýndi að 6-7% kvenna með brjóstakrabbamein og ~ 40% karla sem greinst höfðu með brjóstakrabbamein voru arfberar
• Einnig aukin áhætta meðal arfbera á öðrum krabbameinum, svo sem í brisi og blöðruhálskirtli
• Gömul stökkbreyting með breytilega sýnd
• Höfum gert margvíslegar rannsóknir á hlutverki og áhrifum þessarar breytingar

Rannsóknir á hlutverkum BRCA2

• DNA viðgerð á tvíþátta brotum og lyfjanæmi
• við frumuskiptingar
• við DNA eftirmyndun, vernd við vaxtarkvísl
• og viðhald litninga-enda, svokallaðra telomera

Mismunandi sýnd BRCA2

• Íslenskar BRCA2 arfbera-fjölskyldur eru ólíkar þrátt fyrir að vera allar með sömu stökkbreytingu
• Brjóstakrabbamein í körlum í sumum fjölskyldum, blöðruhálskrabbamein í öðrum – briskrabbamein í enn öðrum
• Hvort og þá hvenær (á hvaða aldri) sjúkdómurinn kemur fram er líka misjafnt milli fjölskyldna
• Samkvæmt þessu geta aðrir þættir haft áhrif á sýnd/penetrance

Sameindagreining á æxlum

• Brjóstakrabbameinum almennt má skipta í 4-5 eða fleiri ólíka undirflokka
• Undirhópar eru misalvarlegir og horfur sjúklinga mismunandi
• Ólík meðferð líkleg til að henta ólíkum hópum
• Það kom á óvart að 999del5 BRCA2 brjóstaæxli skiptast líka í ólíka undirhópa
  • sem þróast á ólíkan hátt
  • og tengjast ólíkum sjúkdómshorfum

Lengd litningaenda, telomeres

• Litningaóstöðugleiki og telomere-gallar eru áberandi í BRCA2 brjóstaæxlum
• Kynslóða-áhrif sjást meðal BRCA2 arfbera
  • Dætur greinast yngri en mæðurnar, þó leiðrétt sé fyrir stöðu sjúkdóms við greiningu
  •  Eru líka með styttri litningaenda/telomeres í blóði en mæðurnar
• Lengd telomera er háð lífsstíl og umhverfisáhrifum
• Erum að m.a. að rannsaka þetta

Helga Margrét Ögmundsdóttir, prófessor
Netfang: helgaogm@hi.is
Sími: 525 4897
Staðsetning: Læknagarður, 4 hæð

Sérsvið: Efnaskipti krabbameina, B eitilfrumumein, Fléttuefni, Rannsóknatengt nám

Stefán Þórarinn Sigurðsson, prófessor
Netfang: stefsi@hi.is
Sími: 525 4839
Staðsetning: Sturlugata 8

Sérsvið: DNA viðgerð, DNA endurröðun, Krabbamein, BRCA2, Brjóstakrabbamein, Eggjastokkakrabbamein

Rannsóknagátt Stefáns (í vinnslu)

Rannsóknastofa í krabbameinsfræðum
Læknagarður, 4 hæð
Vatnsmýrarvegur 16
101 Reykjavík, Ísland
 

Sími: +354 525 5832
Netfang: jbth@hi.is

Krabbameinsskrá

Göngum saman

Rannís

Sanger